综述代谢重编程在胰腺癌中的重要生物学作用|MedComm

代谢异常是肿瘤的重要特征之一，肿瘤细胞会经历一系列代谢重编程来满足自身快速增殖的需要。肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及其临床意义是肿瘤研究领域的重要方向，目前已获得众多重要进展。日本东京大学Motoyuki Otsuka教授在Wiley 发行的MedComm上发表综述文章，系统总结了胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的代谢特征，葡萄糖代谢，氨基酸代谢以及脂质代谢发生重编程促进肿瘤的发生发展，同时讨论了利用代谢靶向治疗策略改善PDAC患者预后，为开发肿瘤治疗的新疗法提供重要依据和方向^[1]。本文通讯作者为日本东京大学Motoyuki Otsuka教授，第一作者为日本东京大学的Tatsunori Suzuki。

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌（PDAC）。PDAC是最致命的恶性肿瘤之一，其早期确诊率低，手术死亡率高，治愈率低，且预后差，迫切需要开发新的治疗策略和方法^[2]，而PDAC的代谢特征可能形成新的潜力治疗靶点^[3]。

葡萄糖是细胞代谢和生物合成的主要营养物质。正常细胞中，葡萄糖主要通过在线粒体中进行氧化磷酸化作用产生ATP。相比之下，癌细胞利用更多的葡萄糖碳进行合成代谢反应，如核糖、氨基酸、脂质和糖基化前体的合成。在PDAC细胞中，致癌KRAS上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），增加葡萄糖摄取（图1）。缺氧微环境和其他机制与致癌KRAS协同作用，增加糖酵解酶的表达，维持胞浆ATP。同时KRAS激活己糖胺生物合成途径（HBP）和磷酸戊糖途径（PPP）来增加葡萄糖流量。

图1 Glucose metabolism in PDAC cells

PDAC细胞的氨基酸代谢也发生重编程。多种氨基酸转运蛋白的表达显著上调，以满足其代谢需求。氨基酸谷氨酰胺（Gln）是肿瘤细胞碳和氮的主要来源，有助于肿瘤细胞内大分子的生物合成，PDAC细胞还利用Gln维持体内氧化还原平衡（图2）。来源于细胞外基质（ECM）的脯氨酸促进PDAC细胞在营养有限条件下的存活，半胱氨酸对维持PDAC细胞的营养和氧化平衡也很重要，这些都可能是有前途的潜在治疗靶点。

图2 Glutamine metabolism in PDAC cells

此外，PDAC中脂质代谢也发生改变，在PDAC细胞中，胆固醇摄取以及与脂肪酸和胆固醇合成相关的许多酶都被显著上调。PDAC细胞处于血管化不良，处于营养缺乏状态，因此为了获得足够的生存和生长所需营养，PDAC细胞还激活了一些替代机制，如自噬、大粒细胞增多和肿瘤微环境中与周围非癌细胞的代谢相互作用（图3）。

图3 Nutrient acquisition strategies utilized by PDAC cells

目前基于代谢特征的肿瘤靶向治疗PDAC在一定程度上取得了成功，但仍面临着巨大的困难和挑战。PDAC细胞有异质性代谢亚型，不同代谢亚型有不同的预后和代谢脆弱性，此外，靶向治疗的耐药性问题也是一个必须关注的问题。因此在设计有效的代谢靶向治疗时，应充分考虑这些因素。在不久的将来，代谢靶向治疗有望成为许多癌症的标准疗法，基于PDAC代谢特征的新治疗策略也将拥有巨大的发展空间和应用前景。

参考文献：[1] Suzuki T, Otsuka M, Seimiya T, Iwata T, Kishikawa T, Koike K. The biological role of metabolic reprogramming in pancreatic cancer. MedComm. 2020; 1-9. https://doi.org/10.1002/mco2.37.

[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

[3] Notta F, Chan-Seng-Yue M, Lemire M, et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns. Nature. 2016;538:378-382.

引用此论文

Suzuki T, Otsuka M, Seimiya T, Iwata T, Kishikawa T, Koike K. The biological role of metabolic reprogramming in pancreatic cancer. MedComm. 2020; 1-9. https://doi.org/10.1002/mco2.37. [Health Sciences]

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